Claude
Claude oyunda ki ana karakterimizdir. Öyle bir adamdır ki Claude, masum gibi görünsede söz konusu kendisi olduğunda ve işin içinde bir kârı varsa kimseyi tanımaz.. Oyun boyunca tek kelime bile etmemiştir. Bu yüzden lâkabı Dilsiz Yılan'dır. Dilsiz mi değil mi bilinmez ancak bilinen tek şey lâkabının Dilsiz Yılan olduğudur. Oyunun ilk başında sevgilisi Catalina ile beraber bir banka soymuşlardır. Ancak bu soygunda Claude, Catalina tarafından ihanete uğrar. Bu ihaneti unutamayan Claude, oyun boyunca Catalina'dan alacağı intikamı düşünmektedir.
Catalina
Catalina, Claude'un sevgilisidir. 1992'den beri beraberdirler. Oyunun ilk başında Claude ile birlikte bir banka soymuşlardır. Ancak Catalina, soygundan sonra Claude'u vurarak bankadan soydukları parayı tek başına sahiplenir ve Claude'un polislere yakalanmasına sebebiyet verir. Herşeyin kendisinde olmasını isteyen, kendisini büyük gören bir kadındır Catalina. Yeni sevgilisi Miguel ile birlikte Colombian Cartel çetesini yönetmektedir.
Catalina, Cynthia Farrell tarafından seslendirilmiştir.
Miguel
Miguel, Colombian Cartel çetesinin lideridir. 2000 yılında çetenin eski liderinin ölümüyle çetenin başına geçmiştir. Oyunun ilk başında ki banka soygununda Catalina'nın tek başına paraları alıp kaçmasına yardımcı olmuştur. Bir uyuşturucu satıcısı olan Miguel, kirli işlerini Catalina'yla beraber sürdürmektedir.
Miguel, Al Espinosa tarafından seslendirilmiştir.
8-Ball
8-Ball bir bomba uzmanıdır. Şehrin bazı noktalarında kendisine ait olan bomba dükkânları bulunmaktadır. 2000 yılında yaşadığı bir olaydan dolayı polisler tarafından suçlu bulunup tutuklanmıştır. Bu yüzden oyunun ilk başında cezaevine gönderilmek üzere bir polis aracının içindedir. Claude'da yakalandığı banka soygunundan sonra bu polis aracınının içindedir. Ve burada 8-Ball, Claude ile tanışır. 8-Ball için, Claude'un Liberty City'de güvenmesi gereken tek kişi diyebiliriz.
8-Ball geçtiğimiz aylarda kaybettiğimiz, rapçi Keith "The Guru" Elam tarafından seslendirilmiştir.
Luigi Goterelli
Luigi, Leone Family mafyasına mensup bir iş adamıdır. Red Light District'te bir gece kulübü işletmektedir. Claude, Luigi'yle 8-Ball aracılığıyla tanışır. Claude'a ufak işler vererek Claude'un, Liberty City'nin karanlık dünyasına bir adım daha atmasını sağlar.
Luigi, Joe Pantoliano tarafından seslendirilmiştir.
Mickey Hamfists
Mickey Hamfists, Luigi'nin korumasıdır. Aynı zamanda Luigi'nin işlettiği kulübün bodyguard'ıdır.
Misty
Misty, Luigi için çalışan bir fahişedir. Hepburn Heights'te yaşamaktadır. Oyunun kapağında ve oyunun artwork'lerinde gördüğümüz o meşhur kızın ta kendisidir.
Misty, Kim Gurney tarafından seslendirilmiştir.
Joey Leone
Joey, Liberty City'nin ünlü mafya babası Salvatore Leone'nin oğludur. Ancak bir mafya babasının oğlu olmasına rağmen Trenton'da kendisine ait olan garajında oto tamircilik yapmaktadır.
Joey, Michael Rapaport tarafından seslendirilmiştir.
Toni Cipriani
Toni, Leone Family'nin önde gelen isimlerindendir. Saint Mark's mahallesinde annesiyle birlikte yaşamaktadır. Bir kaç yıl önce işlediği bir cinayetten sonra kimliğini gizlemek için Liberty City'den ayrılarak şehir dışında saklanmıştır. Ardından ise 1998'de Liberty City'e geri dönmüştür... Salvatore Leone'yle baba-oğul gibidirler. Claude, Toni ile Joey Leone aracılığıyla tanışır.
Toni, Michael Madsen tarafından seslendirilmiştir.
Ma Cipriani
Ma Cipriani, Toni Cipriani'nin annesidir. Dul bir kadındır. Saint Mark's mahallesinde bir restorant işletmektedir. Oyun boyunca görünmemiştir, oyunda sadece sesi duyulur.
Ma Cipriani, Sondra James tarafından seslendirilmiştir.
Salvatore Leone
Salvatore Leone, Leone Family'nin lideridir. Sicilyalıdır. Kendinden yaşca küçük olan Maria Latore ile evlidir. Malikânesi Portland Beach'tedir. Ölen eski karısından olan bir oğlu vardır. Claude, Salvatore Leone'yle sağ kolu olan Toni Cipriani aracılığıyla tanışır.
Salvatore Leone, Frank Vincet tarafından seslendirilmiştir.
Maria Latore
Maria, Salvatore Leone'nin karısıdır. 1992 yılında Las Venturas'ta Salvatore Leone'ye ait olan bir gazinoda personal olarak çalışmıştır ve Salvatore Leone ile bu gazinoda tanışmıştır. O günden bugüne dek beraberdirler. Ancak Maria, Salvatore'den artık pek memnun görünmez. Claude'a ilgi duymaktadır.
Maria, Debi Mazar tarafından seslendirilmiştir.
Asuka Kasen
Asuka, Yakuza çetesinin lideridir. Çeteyi kardeşi Kenji Kasen ile birlikte yönetmektedir. Asuka aynı zamanda Maria'nın eski bir arkadaşıdır. Maria ile sıkı dosttur. Newport'ta yaşamaktadır.
Asuka, Linna Pai tarafından seslendirilmiştir.
Kenji Kasen
Kenji, Asuka'nın kardeşidir. Asuka ile beraber Yakuza çetesini yönetmektedir. Aynı zamanda Torrington'da Kenji's Casino adında bir gazino işletmektedir.
Kenji, Les J.N. Mau tarafından seslendirilmiştir.
Donald Love
Donald Love, Liberty City'nin en tanınan iş adamıdır. Love Media adında kendisine ait olan bir şirketi vardır. Claude'a bir kaç ufak iş vererek kirli işlerini temizleme amacındadır. Mafyalarla bağlantısı vardır.
Love, Kyle MacLachlan tarafından seslendirilmiştir.
Ray Machowski
Ray eski bir polis memurudur. Ancak polis olduğu dönemlerde fazlasıyla yasadışı işler yapmış, mesleği olan polisliği kötü yönlerde kullanmıştır. Bu yüzden FBI tarafından aranmaktadır. Fakat Ray, FBI'a yakalanmamak için Bellevile Park'ın tuvaletinde saklanır. Asuka ve Kenji Kasen ile bağlantısı vardır. Liberty City'den kaçmayı planlamaktadır.
Ray, Robert Loggia tarafından seslendirilmiştir.
Phil Cassidy
Phil Cassidy bir silah satıcısıdır. Bir kolunu 1986 yılında kendi hazırladığı bir bombanın patlaması sonucu kaybetmiştir. Şehrin bazı noktalarında kendisine ait olan silah dükkânları bulunmaktadır.
Phil, Hunter Platin tarafından seslendirilmiştir.
Curly Bob
Curly Bob, Luigi'nin işlettiği gece kulübünde barmendir. Bir uyuşturucu bağımlısı olan Bob, kendisine verilen uyuşturucular karşılığında Colombian Cartel çetesine Leone Family hakkında bilgiler verir.
Curly Bob'ta Hunter Platin tarafından seslendirilmiştir.
Old Oriental Gentleman
Oriental Gentleman, işlediği bir suçtan dolayı cezaevine gönderilmek üzere oyunun ilk başında ki Claude ve 8-Ball'ında içinde olduğu polis aracındadır. Ancak Gentleman, Colombian Cartel çetesi tarafından araçtan kaçırılır. Gentleman aynı zamanda Donald Love'un iş ortağıdır. Donald Love, Gentleman'ı Colombian Cartel çetesinin elinden kurtarmayı planlamaktadır.